Дія Grand Theft Auto V відбувається через п'ять років після Grand Theft Auto IV і тепер розгортається в Лос-Сантосі. Він зосереджений навколо трьох головних героїв: Майкла, Тревора і Франкліна. Новим у серії є те, що гравець може перемикатися між трьома персонажами на льоту. У кожного з них різні місії, життя та характери. Вони також часто об'єднуються, особливо для пограбувань - складного типу місій, де потрібно спланувати і виконати велику операцію, визначивши стратегію і найнявши додаткових поплічників. Як і в попередніх іграх серії, ігровий процес включає перестрілки і відбувається в розкинутому, відкритому місті, де гравці пересуваються, набуваючи транспорт (автомобілі, човни, вертольоти і т.д.) менш ніж законними способами. Гравці можуть мандрувати ігровим світом, виконувати сюжетні місії та брати участь у різних протизаконних діях, включаючи стрілянину в цивільних, пограбування людей, знищення автомобілів та титульний акт викрадення автомобілів. Це призводить до розшуку до п'яти зірок, що відправляє в погоню поліцейські сили. Продовження опору поліції також підвищує його. Статус розшуку втрачається, якщо зникнути з поля зору або розпилити автомобіль.

Майкл, переховуючись за програмою захисту свідків після невдалого пограбування дев'ять років тому, стикається з Франкліном, якого, як конфіскатора, послали забрати машину у сина Майкла Джиммі. Однак Майкл розуміє, що Франкліна підставили, тому просить Франкліна розбити машину сина в автосалоні, який його послав. Після цього вони стають друзями. Одного разу Майкл застає дружину в ліжку з іншим чоловіком і за допомогою Франкліна переслідує його до особняка, який вони швидко спалюють дотла. Особняк, на жаль, належить мексиканському наркобарону Мартіну Мадрасо, який вимагає від них компенсації за скоєне. Вони успішно грабують ювелірний магазин, про це дізнається один з давніх напарників Майкла Тревор і пропонує об'єднатися двом іншим, які погоджуються. З цього моменту їх життя починає виходити з-під контролю.